自然杀伤（NK）细胞

NK 细胞和T、B 细胞一样都是淋巴细胞，是淋巴细胞的一个亚群。NK细胞是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节有关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生。NK 细胞攻击的靶细胞主要是肿瘤细胞、病毒感染细胞（恶性变细胞和炎性变细胞）、较大的病原体( 如真菌和寄生虫)、同种异体移植的器官与组织等。随着免疫检查点抑制剂和CAR-T技术等问世，NK细胞如何继续发挥治疗作用呢？

NK细胞

NK细胞如何发挥作用？

在上个世纪70年代，日本和美国的科学家同时发现了血液当中的一类免疫细胞--NK细胞，又叫自然杀伤细胞。NK细胞存在于人的血液当中，是“靠前反应者”，它就像是一直在体内执勤的巡警，随着血液到处跑，一旦发现体内出现异常细胞，马上稳、准、狠等一时间处理掉。他们在T细胞部署之前攻击并在靶细胞膜上戳孔，然后注入引发细胞自我毁灭的酶。它们还可以消除体内循环的癌症干细胞，有助于预防转移。

NK细胞（黄色）识别并杀死癌细胞（粉红色）或病毒感染的细胞   

它们被命名为“自然杀手”细胞，因为与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。T细胞需要将其靶细胞的一些部分“呈现”给其他免疫细胞，以将它们识别为外来细胞，并使T细胞聚集成攻击模式。然而，现在已经知道NK细胞通过暴露于称为细胞因子的免疫系统物质而被激活时表现更好。

尽管他们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但NK细胞只是免疫系统的一小部分，仅占白细胞的10％。癌症患者自身的NK细胞数量减少，并且在移除时不能非常有效地发挥作用并作为细胞疗法的形式回输给患者。这就是为什么研究人员现在专注于同种异体“过继性”NK细胞疗法 - 从密切相关的供体收集NK细胞并将其注入患者体内。这已被证明是不受威胁的，并且与T细胞疗法不同，NK细胞不会对受体组织造成移植物抗宿主病。

NK细胞作为机体固有免疫系统中重要的组成部分，在肿瘤免疫方面发挥重要作用。NK细胞表面活化受体和抑制受体的表达决定其抗肿瘤能力的强弱。然而，它在人体内存在的量很少，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变。因此，如何提高体内NK细胞的数量成为激活自己免疫战胜癌症的关键。   

NK细胞的活力与哪些因素有关

NK细胞很容易受到年龄、精神压力、食物等因素的影响。也就是说，NK细胞在我们的生活中既可以变强大，也会变得弱小。
在一天中，早上9点左右和晚上5点左右的时候，NK细胞的活性是非常高的，一旦到了晚上9点左右，它的活力就会降低。睡觉的时候，其活性就更低了。因此，我们大多数情况下都是在睡觉的时候患上感冒的。精神压力是一种能够强力降低NK细胞活性的因素。我们了解到，精神压力越大，NK细胞的活性就越低。一旦有精神压力，NK细胞的活性就会在几分钟内迅速降低。

抗衰老的研究在世界各地都非常盛行。在“现代文明促使人类衰老”这一点上，各个国家得出的研究结果都是一致的。各个国家都推荐人们“适当地运动”、“采取有价值的生活方式”、“多摄取具有抗氧化作用的植物性食品”。研究得知：这些有助于抗衰老的生活习惯均有助于提高所有NK细胞的活性，这一点受到了大家的广泛关注，NK细胞有助于抗衰老这一点应该是确定无疑的。

补充NK细胞的重要性

人体内NK细胞的数量很少，占PBMC的5﹪~10﹪，而且平时还处于非活化的状态需要体外扩增到一定的数量后，才能进行治疗。研究发现，在40岁以后，NK细胞的数量和功能会急剧下降，各种疾病便会不请自来，及时补充高活性的NK细胞，重塑免疫系统，是提升机体免疫力安全有效的方式。

基于NK细胞的抗衰老进展

我国已经进入老龄化社会，如何延缓衰老相关疾病的发生发展，提高老龄人口生存质量是全社会所面临的问题。

人类在衰老的过程中，免疫系统也和其它生理系统一样也逐渐衰竭，免疫细胞的活性和数量均显著下降。2018年瑞典、瑞士和意大利联合一项队列研究，调查了半超级人瑞(平均106岁)及其后代(平均72岁)与对照老年人(平均72岁)、年轻人（平均35岁）的淋巴细胞水平，结果发现半超级人瑞外周血NK细胞数与年轻人无差异，明显高于对照老年人和其后代，表明NK细胞对延寿有明确的作用。NK细胞通过释放穿孔素和颗粒酶可以清除体内衰老细胞，NK细胞识别衰老细胞的机制不同于识别肿瘤细胞的KIR受体匹配机制，可以有降低血压、缓解疼痛、改善睡眠、增强体能、改善记忆力等作用。

基于NK细胞的肿瘤治疗

日本NK细胞疗法，为癌症患者带来优于其他方案的治疗效果！

针对血液恶性肿瘤的NK治疗临床研究正在进行中，包括白血病、多发骨髓瘤和骨髓异常增生性疾病。目前看来，异体NK细胞在难治型或复发的急性髓系白血病的完全缓解率平均约为40%；Nina等2017年5月在著名的Br J Haematol杂志发表了脐带血源NK细胞联合自体造血干细胞移植治疗33例多发性骨髓瘤Ⅱ期临床研究结果，完全缓解和部分缓解率达79%，3年无进展生存率达52%。

实体瘤方面，黑色素瘤约一半以上瘤细胞表面呈现HLA 分子表达降低或缺失，容易受到来自NK 细胞的杀伤；结合化疗治疗复发转移的乳腺癌患者，输注异体NK细胞，获得一定的临床疗效；异体NK治疗晚期非小细胞肺癌患者具有安全性和有效性，非小细胞肺癌细胞表面MHCⅠ类分子A高表达者占54%，ⅢA期这一类患者术后放化疗联合NK免疫治疗，可以使实现100%3年存活率，5年存活率达到50%。总之，同种异体NK细胞过继治疗不但对血液肿瘤有效，对实体瘤也有良好的疗效。

临床数据表明输注同种异体NK细胞同样具有安全性，没有任何毒副作用，同时能够避免Car-T细胞带来的细胞因子风暴、肿瘤溶解综合征等副作用。总之，多项临床研究显示体外扩增的同种异体NK细胞的肿瘤过继疗法安全、有效，具有良好的应用前景。     

日本NK细胞疗法

自从1975年发现NK细胞后，研究人员通过在体外做很多实验，验证了NK细胞的活性很高，对细菌、肿瘤有很好的清除作用。为了提高体内NK细胞的活性及数量，日本的科学家发明了一种亿万倍增法，是从人体血液当中抽取50ml，把极少量的NK细胞分离出来再扩增培养，使其数量增加到原来的1000倍，数量达到10亿-50亿个，再回输体内，大量的NK细胞会随着血液全身循环3000次到4000次，把体内的癌细胞，老化细胞，病变细胞，细菌病毒等杀灭一遍，从而达到防癌抗癌，提升免疫力，延长生存期的目的。

日本NK细胞疗法的优势

１.免疫细胞疗法是继手术、化疗和放疗之后的第四种治疗方法。NK细胞疗法配合放化疗，可以有效清除手术不能完全切除的肿瘤细胞；

２.NK细胞疗法联合放化疗，可以提高放化疗的效果，降低副作用；

３.对于不适合做手术或者放化疗的晚期癌症患者，NK细胞疗法是其较好的选择；

４.术后定期采用NK细胞疗法，可以预防癌症的复发和转移；

５.减缓癌性疼痛，改善睡眠，提高患者生命质量，延长患者的生命周期；

６.亚健康人群，采用NK细胞疗法可以降低患癌风险。

日本NK细胞疗法治疗流程  

NK细胞的癌细胞破坏机制

日本NK细胞疗法适应人群

已经做完手术/放化疗，现在家里休养的癌症患者。

癌症早中期患者，可以同化疗一起进行免疫疗法，提高杀伤癌细胞的同时，增加自己的抵抗能力；

家中有直系亲属得过癌症；

年龄超过45岁，进入癌症高危时期；

结语：

NK细胞，作为免疫系统的核心部分，是人体内最有价值的先天性免疫细胞。可以抑制细菌和病毒入侵，清除癌变、病变、衰老细胞，具有预防癌症和延缓机体衰老的功效，已被医学界公认为“人体的第一道屏障”、血液的清道夫。它就是我们血液的巡警，游弋在血液中，分布于全身各器官，一旦发现细菌、病毒和体内病变、癌变、衰老的细胞，便实施免疫攻击，同时活化其他免疫细胞，共同作战，杀伤和清除体内有害细胞，实现青春之梦。

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